2024年12月17日 米科学誌『サイエンティフィック・アメリカン』
「迷走神経がメンタルヘルスにおけるミステリアスな役割を解明する」
The Vagus Nerve’s Mysterious Role in Mental Health Untangled
監修はインド女性知識人を代表するマドゥスリー・ムケルジーです。ムケルジーは2008年にノーベル物理学賞を受賞した南部陽一郎教授の指導で物理学博士を取得し、2010年に見事な現代史の文献『Churchill’s Secret War（チャーチルの秘密の戦争)』を発表しています。
以下、引用。
1997年、米国食品医薬品局は鎖骨の下に外科的に埋め込み、神経に巻き付けたワイヤーにつなげる迷走神経刺激（VNS）装置を承認した。これは薬が効かないてんかんの治療に広く使われている。2005年、FDAは治療抵抗性うつ病に同様の装置を認可し、2021年には脳卒中からの回復を早めるための装置も承認した。
VNSの可能性に自信を示すため、国立衛生研究所コモンファンドは2015年に2億5000万ドルの取り組みを開始し、2022年に第2フェーズを開始する。SPARC（末梢神経活動を刺激して症状を緩和する）と呼ばれるこのプログラムは、神経の個々の線維と回路をマッピングし、それらの機能を明らかにすることを目指している。
「本当に革命的なアイデアが広く受け入れられるまでには20年から40年かかることがある」とニューヨーク州マンハッセットのファインスタイン医学研究所の神経外科医、ケビン・J・トレーシーは言う。
迷走神経治療をうつ病患者に利用する取り組みは始まったが、その後行き詰まった。FDAはいくつかの試験で1年間の使用により患者の少なくとも30％のうつ病が緩和されたことが判明した後、2005年にVNSを承認した。しかし2年後、メディケア・メディケイドサービスセンターは有効性の証拠が不十分であるとして治療費を支払わないと発表した。米国ではこの治療には約3万ドル以上かかるため、ほとんどの患者には手が届かない。治療抵抗性うつ病の患者800人を対象にした2017年の研究では、5年間のVNSにより43.3％が完全に治癒し、67.6％の症状が半減したことが判明した。
楽観的に「RECOVER」と名付けられたこの臨床試験は、VNSがメディケアの適用を受ける資格を確立できる可能性がある。数年かけて 平均13種類の他の治療法で改善がみられず、自殺未遂歴のある大うつ病患者1000人を臨床医が募集した。
一方、RECOVER 研究は継続中だ。コンウェイ氏と他の研究者は、そのデータを使って将来の VNS 研究から最も恩恵を受ける可能性が高い人を予測できると期待している。この研究では炎症を追跡しなかったが、炎症が重要な指標になる可能性がある。2024 年 2 月、モントリオール大学の研究者は炎症マーカーが上昇したうつ病患者を対象としたパイロット スタディを発表した。4 年間の VNS 後、ほぼ全員の炎症が軽減し、症状が大幅に改善した。炎症性疾患が判明している患者は、今後の臨床試験の主要候補者になる可能性がある。
抵抗性うつ病患者の中で、炎症マーカーが上昇した患者のみの迷走神経刺激のパイロットスタディで全員の炎症が軽減して、うつ病の症状が改善したという情報が最重要です。
うつ病はうつ病スペクトラムとも言える病態であり、3割はCRPなどの炎症マーカーが上昇しています。
以下、引用。
ウィスコンシン大学マディソン校のチャールズ・レイソンやエモリー大学のアンドリュー・ミラーを含む科学者たちは、炎症がうつ病を引き起こすメカニズムを特定した。血液中を循環する炎症性サイトカインは、血管と脳の間の保護バリアを弱めたり、破壊したりする可能性がある。炎症性サイトカインは脳内に入るとミクログリアと呼ばれる免疫細胞を刺激し、さらなる炎症性物質を生成する。脳内の炎症はセロトニンやドーパミンなどの神経伝達物質の生成を妨げ、幸福感、やる気、喜びなどの感情を減退させる可能性がある。また、ニューロンの成長と結合を助ける分子である脳由来神経栄養因子（BDNF）の生成も減少させる。BDNF レベルが低下するとニューロン間の結合が弱まる。その結果、感情を管理する脳領域である前頭前野が扁桃体からの警告音を抑えることが難しくなり、学習と記憶に関与する海馬がストレスの多い出来事から回復することが難しくなる。
前頭前野、扁桃体、海馬です。
以下、引用。
ドイツのフランクフルト大学病院のシャルミリ・エドウィン・タナラジャが主導した最近のメタ分析では、VNS が炎症を一貫して解消するわけではない ことが示された。また、血液中に炎症誘発性サイトカインを持つうつ病患者の 3 分の 1 の場合でさえ、VNS はうつ病を軽減するかもしれないが、炎症を軽減することはできない。何か別のことが起こっている。
多様性は、人によって異なる迷走神経信号が効果的である可能性があることを意味する。炎症を抑えて体を落ち着かせる脳から下向きの信号が効く人もいれば、上向きの信号の方が効く人もいる。
神経画像診断はいくつかの手がかりを与えてくれる。結果は VNS の種類や使用される治療法によって異なるが、迷走神経を刺激すると一般に前頭前野と扁桃体のつながりが強化され、感情をよりうまくコントロールできるようになる可能性がある。また、感情処理に関連する左前部島の活動も促進する。
さらに、マサチューセッツ総合病院とハーバード大学医学部の Jian Kong 率いるチームは、うつ病の治療に VNS を使用すると、ストレス反応の調整に関与する内側視床下部と自己言及的思考に関連する前部帯状皮質の前部との間のつながりが強化される可能性があることを発見した。この変化は感情と認知のプロセスの統合が高まったことを示しているのかもしれない。
驚くべき新しい研究によると、VNS は重度のうつ病患者の脳内のドーパミン回路を活性化させることもできるという。2024 年の研究では、ドイツのボン大学とテュービンゲン大学の神経科学者である Nils B. Kroemerがうつ病患者に tVNS を投与し、患者が繰り返しボタンを押してボールを持ち上げると小さな報酬が与えられた。tVNS は患者を著しく元気づけ、食べ物や現金を手に入れようとする意欲を高めた。
クローマーは、少なくとも一部のうつ病患者にとって、やる気の欠如は脳への感覚入力の低下から来ている可能性があると考えている。腸や他の臓器から迷走神経に伝わる内部信号は、文字通りにも比喩的にも空腹感という意欲の感覚を与える。「胃が空っぽであれば、新しい選択肢を模索させる強力な動機付け信号が組み込まれているようだ」とクローマーは言う。しかし、それは信号が伝わった場合にのみ起こり、そのためには健康な迷走神経が必要である。クローマーらは腸内微生物叢がやる気にどのように影響するか、また tVNS とどのように相互作用するかを調査している。
うつ病やその他の精神疾患を抱える人のうち、臨床試験以外で VNS を利用できる人はほとんどいない (約 125,000 人の患者がインプラントを受けている)。その代わりに、より安価で便利な tVNS に目を向ける研究者や臨床医が増えている。
tVNSの研究のほとんどは小規模で限定的だった。コングが主導した無作為化試験では、耳から投与された8週間のtVNSが大うつ病に対する抗うつ薬シタロプラム（セレキサ）と同等の効果があることがわかった。
PTSDについては、ジョージア工科大学のオマー・T・イナンとエモリー大学のJ・ダグラス・ブレムナーが主導した2021年のパイロットスタディで、首に自己投与されたtVNSを1日2回3か月間投与したところ、参加者のトラウマ的な出来事の記憶に対する炎症反応がブロックされ、対照群の人々と比較してストレス症状が31％減少したことが判明し、FDAはこの治療法に開発と審査のプロセスを加速させる画期的デバイスの指定を与えた。
不安については、オランダのライデン大学で行われた別のパイロットスタディで、「心配性」の人は、耳クリップtVNSを使用した後、偽刺激を受けた人と比較して侵入思考が少なかったことが示された。
SPARC の研究者は、迷走神経の詳細な地図やモデル、その他のツールを含む大規模なデータ共有プラットフォームを構築しており、新しい投稿が継続的に統合されている。人工知能やその他のテクノロジーを活用して、SPARC チームは単一の神経線維と回路、およびその経路を分離し、その働きを追跡することを目指している。目標は、さまざまな病状に関与する特定の神経線維を標的とする戦略を開発することである。その野心的なリストにはクローン病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、疼痛管理などが含まれている。
近い将来、これらの技術はよりパーソナライズ化される可能性がある。VNS の進行中の開発には、迷走神経に沿った複数の接点を刺激して、特定の臓器につながる神経線維を活性化しながら副作用のある神経線維を避けることが含まれる。新たに登場したクローズドループシステムにより、科学者は食欲、心拍数、炎症などの信号に反応して身体からのリアルタイムのフィードバックに基づいて刺激パラメータを調整できるようになる。
支持者の中にはVNS がまったく新しい形をとると考える人もいる。神経回路が特定されると、焦点を絞った超音波や脳幹を含む体のさまざまな部位への小さなインプラントなど、さまざまな方法でその回路を標的にすることができる。2024 年、コロンビア大学ザッカーマン研究所の研究者らは体内で発生した炎症を脳に知らせ、反応を決定する孤立束核と迷走神経の正確な回路を特定した。これは本質的に炎症のダイヤルであり、研究者らはこれを薬剤で制御することを提案した。
神戸東洋医学研究会のFACEBOOKで2023年～2024年に紹介してきた迷走神経刺激(VNS)の記事や論文を総合したような内容でした。
NIHアメリカ国立衛生研究所の国家プロジェクトSPARCは、迷走神経マッピングなど画期的な研究を行っていますが、途中経過を観察してわかってきたのは、迷走神経は個体差や性差が大きく、パーソナライズ化しないとなかなか効果が出ないことです。つまり、動物実験、埋め込み型迷走神経刺激、経皮性迷走神経刺激(tcVNS、taVNS)のランダム化比較試験などの結果を調査してわかったことは、著効例は多いが個体の多様性が大きすぎて「人類は迷走神経をなだ理解できていないし、迷走神経刺激を使いこなせていない」ことです。心不全の迷走神経刺激は動物実験では著効しましたがランダム化比較試験では結果を出せずに「リアルワールドでは実装できない」という結論が出ました。難治性うつ病についても、期待できるデータは出ているし著効例も報告されていますが、ランダム化比較試験で保険適応になるかは疑問です。「炎症性の難治性うつ病のみに迷走神経刺激を使う」などの条件に変更すれば、可能性はあると思います。
個人的には、同様のことは今後もあると思います。鍼灸師の立場からすれば、個人ごとの微調整なしに臨床で結果が出るわけがないと思います。ただ、結論だけを見るなら臨床で使えないということになるかもしれませんが、動物実験やメカニズム研究、症例などのプロセスは、鍼灸師にとって臨床で応用できる宝の山であり、思考の材料となる貴重なデータです。迷走神経(自律神経)や炎症は、鍼灸の治効機序で重要な部分であり、現在進行中の情報と分析は鍼灸師にとって最重要だと思います。
Many thanks to Dot. for a beautiful featured image!
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